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《Nature》发表我室RNA表观遗传学研究新进展

信息来源:作物遗传改良国家重点实验室    发布时间:2016-05-26
2016年5月25日,国际顶级学术期刊《Nature》在线发表了我室殷平教授结构生物学团队关于N6腺嘌呤甲基转移酶METTL3-METTL14蛋白复合体晶体结构的最新科研进展。论文以“Structural basis of N6-adenosine methylation by the METTL3-METTL14 complex” 为题,首次报道了METTL3-METTL14蛋白复合体晶体结构,该结构揭示了RNA N6腺嘌呤甲基化修饰过程中的结构基础,并为进一步研究m6A功能和药物筛选提供了思路。此研究是表观遗传学领域的一项突破。

众所周知, RNA(核糖核酸)是生命遗传信息有效翻译的基本载体。近年来, RNA化学修饰一直是研究的热点。其中许多生物的mRNA中存在一种至关重要的化学修饰,即N6腺嘌呤甲基化修饰。该修饰非常保守,在病毒、细菌、酵母、拟南芥、水稻和人中普遍存在。越来越多证据表明,RNA N6腺嘌呤甲基化修饰与生物的生长发育息息相关。它起到一个开关的作用,决定特定基因的表达或失活。信使RNA甲基化水平在胚胎发育过程中也发挥着重要作用,甲基化模式的紊乱与许多发育失调综合征有密切关系。在人体内,该修饰主要由甲基转移酶复合体完成,其中METTL3和METTL14为该复合体的核心成员。

约在20年前,有研究就已经鉴定出甲基转移酶METTL3,另一个甲基转移酶METTL14 最近才鉴定出来。为什么该修饰中会同时存在两个甲基转移酶,该甲基转移酶的作用方式究竟是怎么样的?这些问题一直没有合理的分子机制解释。从2014年开始,殷平教授课题组同时针对水稻和人源N6甲基转移酶的作用机制展开研究。其中,关于人源N6甲基转移酶复合物率先取得了突破。最终,综合利用结构生物学,生物化学等研究方法,揭开了这一谜底。

通过结构研究发现,尽管METTL3-METTL14蛋白复合体中存在两个甲基转移酶,但只有METTL3的催化中心结合了反应底物SAM(S-腺苷甲硫氨酸)而METTL14中没有SAM,生化实验也表明一分子的METTL3-METTL14复合体只结合一分子SAM。进一步研究表明METTL3和METTL14这两个甲基转移酶在复合体中存在着功能分化,METTL3主要起到催化作用,而METTL14主要提供了结合底物的平台。这一发现为全面了解N6 腺嘌呤RNA甲基化修饰奠定了基础。除此以外,该课题组针对水稻中的N6甲基化机制也有一定进展,初步显示存在着一种不同的调控方式,期待进一步的报道。

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